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CAR-T细胞疗法为癌症治疗带来了变革，尤其是用于一些血癌的治疗。然而，不可忽视的问题是，许多患者会对CAR-T细胞疗法产生耐药性。12月23日，来自City of Hope的一个科学家团队在Nature Biomedical Engineering杂志上发表了一项最新成果。研究开发了一种全新的系统——zip sorting，该系统有望帮助克服CAR-T细胞疗法耐药性难题。

来源：Nature Biomedical Engineering

“过去，研究人员更多的是尝试克服肿瘤用来逃避免疫疗法的单一策略。由于载体系统DNA包装能力的限制，工程改造T细胞来同时对抗肿瘤用于免疫逃逸的多种策略一直具有挑战性。我们的研究开发了一种新的方法，来促进T细胞的‘多重改造’，目标是同时克服多种肿瘤免疫逃逸机制。”共同领导该研究的Scott E. James博士说道。

简单来说，目前获批上市的CAR-T细胞疗法是从患者血液中分离出T细胞，然后在体外对T细胞进行改造，使其表达能够识别癌细胞抗原的CAR，接着将这类CAR-T细胞进行扩增，最后回输到患者体内，发挥抗癌作用。然而，癌细胞会通过降低抗原表达（抗原丢失）及诱导免疫抑制等方式，逃避、抑制T细胞的识别和攻击，也即患者对CAR-T细胞疗法产生耐药。

有研究表明，使T细胞表达多个CAR（靶向多个抗原）有望克服抗原丢失类耐药，同时使T细胞表达能够将抑制性免疫检查点信号转换为共刺激信号的受体有望增强T细胞在肿瘤微环境中的活性。然而，由于当前基因递送载体的包装限制，对单个T细胞同时进行多重改造充满挑战性。

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Zip-sorting系统（来源：Nature Biomedical Engineering）

在这项最新研究中，科学家们设计了一个名为“zip-sorting”的系统，使用双载体策略，允许同时靶向多种抗原。此外，该系统还允许使用“转换受体”（switch receptor，turn negative signals from a cancer cell to positive signals），以降低T细胞耗竭（另一种肿瘤免疫逃逸机制）。研究人员利用这种新系统使T细胞同时表达多达4个CAR（靶向CD19, CD20, CD79b和BAFF-R），同时共表达3个转换受体(PD-1-OX40 and FasBB switch receptors)。结果显示，T细胞增殖更多，寿命更长，且表现出更好的抗肿瘤活性。在同源小鼠模型中，表达多个CAR和转换受体的T细胞清除了共表达多种抑制性配体的白血病细胞抗原异质性群体。也就是说，原理验证实验表明，T细胞可以被设计成同时克服多种肿瘤耐药机制。

多转换受体阵列（multi-switch-receptor arrays）增强了quad-CAR-T细胞的活性（来源：Nature Biomedical Engineering）。

研究人员认为，zip-sorting系统为开发新型细胞疗法提供了一种强大的方法。不过，他们也指出，到目前为止，这项工作是在小鼠模型中进行的，他们希望能够优化zip-sorting，未来在人类细胞中使用这一方法。

值得一提的是，除了使用zip-sorting为T细胞添加CAR和转换受体外，这项技术还有其他用途，如用于添加转录因子，这可能会使T细胞增殖得更好；或者用于添加“安全开关”（safety switch），在T细胞过度活跃时耗尽它们。

总结来说，这些研究结果表明，基于Zip Sorting技术的multi-CAR multi-switch-receptor T细胞有望克服多种机制的CAR-T细胞疗法耐药，提升疗效，造福患者。

Zip-sorting系统及multi-CAR multi-switch T细胞总结（来源：Nature Biomedical Engineering）

“基于单一的载体，我们对细胞的改造是有限的。通过使用两种载体以及分选出‘接受’了两种载体的细胞，我们可以将对细胞改造的范围增加一倍。更令我们惊讶的是，尽管我们对T细胞进行了‘多重’改造，它们依然在肿瘤微环境中保持了活性。我期待看到，还能添加什么来进一步增强CAR-T细胞疗法的长期疗效。” James博说道。

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41587-024-02490-y

[2]https://www.cityofhope.org/preclini配资的利息多高

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